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近年来，欣欣向荣的免疫治疗已经彻底重构癌症治疗的格局，为广大患者带来了福音。然而，仍有相当一部分患者无法从现有的免疫疗法中获益[1]。

为了寻找新的免疫治疗方法，不少研究者们将目光投向了干扰素基因刺激因子（STING）激动剂。大量临床前研究显示，STING激动剂可以通过激活先天免疫细胞中的cGAS–STING信号通路诱导I型干扰素（IFN-I）产生，启动抗原特异性适应性免疫应答，从而杀伤肿瘤、延长荷瘤小鼠的生存期[2,3]。

但遗憾的是，在几项相关研究中，STING激动剂均折戟沉沙，无一成功进入三期临床实验[3,4]。肿瘤患者对STING靶向治疗如此强烈的耐药性到底从何而来？带着这一灵魂发问，来自北卡罗来纳大学教堂山分校Lineberger综合癌症中心的Jenny P.Y. Ting团队与Yuliya Pylayeva-Gupta团队共同展开了深入研究。

近日，他们的研究成果在顶级期刊《自然》杂志上在线发表[5]。他们首次发现STING竟然可以诱导调节性B细胞（Breg）抑制自然杀伤（NK）细胞的抗癌能力。

这一新型免疫逃逸机制，找出了STING单药治疗失败的内在原因，并为基于STING激动剂的联合治疗策略找到了新方向。

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论文首页

首先，研究者们建立了小鼠胰腺癌模型，并用STING的天然配体cGAMP（10 μg/mL）治疗小鼠。结果显示，cGAMP虽然无法有效抑制肿瘤生长，但是能够显著促进B细胞在肿瘤组织内浸润（P＜0.0001）。

显然，STING信号通路和B细胞之间存在着千丝万缕的联系。接着，研究者们发现特异性敲除B细胞内的Sting1（即Tmem173）基因（Cd19creTmem173fl/fl），可明显减轻荷瘤小鼠的肿瘤负荷（KPC2173细胞：P=0.0473，KPC4662细胞：P=0.006）。

进一步RNA-Seq及基因富集分析显示，cGAMP能使野生型B细胞中Il10和Ebi3的mRNA上调，但对Tmem173-/-B细胞却无此种功效。联系到几乎所有Breg都能分泌IL-10，而EBI3则是免疫抑制性细胞因子IL-27和IL-35的亚基，研究者们自然而然想到了STING极可能参与Breg调控。

随后的实验结果显示，cGAMP不仅可以刺激野生型B细胞内IL-10（P＜0.0001）、IL-35（P＜0.0001）表达，而且能够极其显著地促使野生型小鼠瘤内Breg（CD1dhiCD5+CD21hi）比例呈剂量依赖性升高。

STING信号显著提高Breg含量

除cGAMP外，其他几种STING激动剂如：DMXAA、diABZI、ADU-S100和MSA-2也都显示出了促进IL-10+及IL-35+Breg升高的能力。

为了进一步探明STING调控Breg的机理，研究者们收集了野生型、Tmem173?/?、Irf3?/?和Ifnar1?/?小鼠的B细做问答营销推广时的互动成果可以充裕的补充我们网站内容的不足，也能让读者完善知识面，那样的互动成果不只起到了针对性效果，又能起到遍及性的效果。做问答营销推广可以针对某个方面群体，根据群体的特征筛选用户关注的核心，达到具有针对性的效果。也可以针对话题做讨论，让更多的人来参与，达到人群扩散的效果。简单来说就是在搜索引擎提供的问答营销平台上，发布问答，对本人的宣传内容停止营销，与用户互动，吸收潜在客户。胞，并观察经cGAMP刺激后这些类型B细胞内IL-35和IL-10表达水平的变化。

结果显示，cGAMT显著刺激野生型和Ifnar1?/?型B细胞表达IL-35（P＜0.0001）和IL-10（P＜0.0001），但对Tmem173?/?、Irf3?/?型B细胞无此种刺激作用。

如此看来，STING极有可能是通过IRF3来调控Breg的。

后续实验证实，在野生型B细胞中，STING的下游分子IRF3可以结合到Ebi3、p35和Il10基因的启动子区域调控它们的转录；而敲除STING基因后，IRF3就无法结合到这几个基因的启动子区域。

IRF3与野生型B细胞内的Ebi3、p35、Il10启动子结合

这也充分说明，STING信号刺激Breg表达免疫抑制性细胞因子IL-10和IL-35的过程高度依赖于IRF3的转录活性。

接下来，研究人员发现cGAMP在B（Ebi3?/?）、B（p35?/?）小鼠体内展示出了优秀的抑瘤效果（P＜0.0001），但对野生型、B（Ebi3+/?）和B（Il10?/?）型荷瘤小鼠却无明确治疗作用。这意味着，STING信号是通过IL-35来发挥免疫逃逸作用的。

至于背后原因，研究人员发现cGAMP显著提高了B（Ebi3?/?）、B（p35?/?）小鼠体内肿瘤浸润性NK1.1及颗粒酶（GzmB）阳性NK1.1细胞的含量。另外，GzmB+或肿瘤坏死因子（TNF）阳性的CD8+T细胞含量也有所增加。

这一结果很清晰地说明了STING信号是通过IL-35来抑制NK细胞的抑癌功能，从而促使免疫逃逸现象发生的。

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STING信号通过IL-35抑制NK细胞

到此，STING信号诱导免疫逃逸的机制已基本理清，接下来，就该针对性地查缺补漏啦。

研究者们根据STING/IRF3/IL-35/NK细胞这一调控通路设计了一个新的联合治疗方案，他们通过STING信号激动剂cGAMP和IL-35阻断抗体anti-IL-35的联合应用，成功地抑制了肿瘤的生长（P＜0.0001）。

cGAMP联合anti-IL-35有效抑制肿瘤生长

随后，研究者们利用TCGA数据库对人胰腺癌的STING和IL-35、IL-10表达水平进行了相关性分析，结果显示人类的EBI3、IL12A和IL10均与TMEM137的表达水平呈正相关。

接下来，通过对胰腺癌患者的外周血B细胞进行cGAMP刺激，研究者们取得了和小鼠胰腺癌模型相似的结论：STING信号可有效诱导B细胞表达EBI3和IL12A。

进一步分析表明，STING信号主要刺激人外周血中的未成熟B细胞和调节性B1细胞（Br1）这两种Breg亚群产生IL-35。

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STING信号刺激人外周血中的未成熟B细胞和Br1细胞产生IL-35

作为体内固有免疫反应的关键信号转导分子，STING通过深度参与I型IFNs的调控对机体的抗肿瘤免疫反应发挥影响[6]。因此，在肿瘤免疫治疗的研究中，STING激动剂也曾被寄予厚望。然而，相关研究的不断失败提醒我们，STING背后很可能存在着不为人知的负性免疫调节机制。

本研究针对这一问题展开了深入具体的研究，并揪出了使STING激动剂无效的幕后元凶：STING/IRF3/IL-35信号轴。这是一条独立于I型IFNs的免疫逃逸通路，它通过诱导Breg分泌IL-35来逃避NK细胞的肿瘤杀伤作用。

STING激动剂联合anti-IL-35治疗肿瘤的机制示意图

基于这一发现，STING激动剂联合anti-IL-35在胰腺癌和肺癌的临床前模型中都取得了明确的疗效，为肿瘤免疫治疗提供了新的方向。

参考文献：

1.Ribas A, Wolchok JD. Cancer immunotherapy using checkpoint blockade. Science (New York, NY). Mar 23 2018;359(6382):1350-1355. doi:10.1126/science.aar4060

2.Cheng N, Watkins-Schulz R, Junkins RD, et al. A nanoparticle-incorporated STING activator enhances antitumor immunity in PD-L1-insensitive models of triple-negative breast cancer. JCI insight. Nov 15 2018;3(22)doi:10.1172/jci.insight.120638

3.Amouzegar A, Chelvanambi M, Filderman JN, Storkus WJ, Luke JJ. STING Agonists as Cancer Therapeutics. Cancers. May 30 2021;13(11)doi:10.3390/cancers13112695

4.Gogoi H, Mansouri S, Jin L. The Age of Cyclic Dinucleotide Vaccine Adjuvants. Vaccines. Aug 13 2020;8(3)doi:10.3390/vaccines8030453

5.Li S, Mirlekar B, Johnson BM, et al. STING-induced regulatory B cells compromise NK function in cancer immunity. Nature. Oct 2022;610(7931):373-380. doi:10.1038/s41586-022-05254-3

6.Kwon J, Bakhoum SF. The Cytosolic DNA-Sensing cGAS-STING Pathway in Cancer. Cancer discovery. Jan 2020;10(1):26-39. doi:10.1158/2159-8290.Cd-19-0761

责任编辑丨BioTalker

原标题：《《自然》：终究是错付了！科学家首次发现，本应抗癌的STING竟会诱导调节性B细胞抑制自然杀伤细胞的抗癌能力丨科学大发现》

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